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Digibind Digibind Descrizione Digibind, Digossina Immune Fab (di pecora), è una polvere liofilizzata sterile, di frammenti di legame antigene (FAB) derivate da anticorpi antidigoxin specifiche sollevate negli ovini. Produzione di anticorpi specifici per la digossina mediante coniugazione di digossina come aptene all'albumina umana. Pecore sono immunizzati con questo materiale per produrre anticorpi specifici per i determinanti antigenici della molecola digossina. L'anticorpo viene quindi papaina-digerito e specifiche digossina frammenti Fab dell'anticorpo sono isolati e purificata mediante cromatografia di affinità. Questi frammenti anticorpali hanno un peso molecolare di circa 46.200. Ogni fiala, che legherà circa 0,5 mg di digossina (o digitossina), contiene 38 mg di frammenti Fab specifico digossina derivati da pecore più 75 mg di sorbitolo come stabilizzante e 28 mg di cloruro di sodio. La fiala non contiene conservanti. Digibind viene somministrato per iniezione endovenosa dopo ricostituzione con acqua sterile per iniezione (4 ml per flaconcino). Digibind - Farmacologia Clinica Dopo l'iniezione endovenosa di Digossina Immune Fab (ovini) nel babbuino, frammenti Fab-specific di digossina sono escreti nelle urine con un tempo di dimezzamento biologico di circa 9 a 13 ore. 1 negli esseri umani con funzione renale normale, l'emivita sembra essere da 15 a 20 ore. 2 Studi sperimentali su animali indicano che questi frammenti anticorpali hanno un grande volume di distribuzione nello spazio extracellulare, diversamente da tutto anticorpo che distribuisce in uno spazio solo circa il doppio del volume del plasma. 1 Di solito, dopo la somministrazione di Digibind, miglioramento dei segni e sintomi di intossicazione da digitale inizia all'interno di una mezz'ora o meno. 2,3,4,5 L'affinità di Digibind per digossina è nella gamma da 10 9 al 10 11 M -1. che è maggiore della affinità di digossina per (sodio, potassio) ATPasi, il recettore presunto per i suoi effetti tossici. L'affinità di Digibind per digitossina è di circa 8 ottobre - 9 Ottobre M -1. Digibind lega le molecole di digossina, rendendoli inutilizzabili per il legame al loro sito di azione sulle cellule del corpo. Il complesso fragment-digossina Fab accumula nel sangue, da cui è escreta dal rene. L'effetto netto è quello di spostare l'equilibrio dalla legame di digossina ai suoi recettori nel corpo, invertendo così i suoi effetti. Indicazioni e impiego per Digibind Digibind, Digossina Immune Fab (di pecora), è indicato per il trattamento di digossina intossicazioni potenzialmente pericolosa per la vita. 3 Anche se progettato specificamente per il trattamento di sovradosaggio digossina pericolo di vita, è stato anche utilizzato con successo nel trattamento del sovradosaggio digitossina pericolosa per la vita. 3 Poiché l'esperienza umana è limitata e le conseguenze di ripetute esposizioni sono sconosciute, Digibind non è indicato per i casi più lievi di tossicità da digitale. Le manifestazioni di tossicità pericolosa per la vita sono gravi aritmie ventricolari, come tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare, o bradiaritmie progressista, come una grave bradicardia sinusale o blocco cardiaco di secondo o terzo grado non risponde a atropina. L'ingestione di più di 10 mg di digossina in adulti precedentemente sani o 4 mg di digossina in bambini precedentemente sani, o ingestione causando concentrazioni sieriche allo stato stazionario maggiore di 10 ng / mL, si traduce spesso in arresto cardiaco. Indotta da digitale progressivo innalzamento della concentrazione di potassio sierico suggerisce anche arresto cardiaco imminente. Se la concentrazione di potassio supera i 5 mEq / L nel contesto di grave intossicazione da digitale, la terapia con Digibind è indicata. Controindicazioni Non ci sono controindicazioni note all'uso di Digibind. Avvertenze ingestione Suicidal spesso coinvolge più di un farmaco; in tal modo, la tossicità da altri farmaci non deve essere trascurato. Si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di reazioni anafilattiche, ipersensibilità o reazioni febbrili. Se si verifica una reazione anafilattica, l'infusione del farmaco deve essere interrotta e iniziata una terapia appropriata con aminofillina, l'ossigeno, l'espansione del volume, difenidramina, corticosteroidi, e la gestione delle vie aeree, come indicato. La necessità di adrenalina dovrebbe essere equilibrata contro la sua potenziale rischio nel contesto di tossicità da digitale. Dal momento che il frammento Fab dell'anticorpo mancano le determinanti antigenici del frammento Fc, si dovrebbe porre meno di una minaccia immunogenica ai pazienti di quanto non faccia una molecola di immunoglobulina intatta. I pazienti con allergie note sarebbero particolarmente a rischio, come farebbe soggetti che hanno precedentemente ricevuto anticorpi o frammenti Fab sollevate negli ovini. Papaina è utilizzata per scindere l'anticorpo intero in frammenti Fab e Fc, e tracce di papaina o residui papaina inattivati possono essere presenti in Digibind. I pazienti con allergie ai papaina, chimopapaina, o altri estratti di papaia possono anche essere particolarmente a rischio. test cutaneo per l'allergia è stata effettuata nel corso delle indagini cliniche di Digibind. Solo un paziente ha sviluppato eritema nel sito di test cutanei, con nessuna reazione wheal accompagnamento; questo individuo non aveva alcuna reazione avversa al trattamento sistemico con Digibind. Dal test allergologici possono ritardare la terapia urgente bisogno, non è necessario, di norma prima del trattamento di tossicità da digitale pericolosa per la vita con Digibind. test di reazione cutanea può essere opportuno per gli individui ad alto rischio, soprattutto i pazienti con allergie note o quelli precedentemente trattati con Digossina Immune Fab (ovini). Il test cutaneo intradermico può essere eseguita da: Diluire 0,1 mL di ricostituito Digibind (9,5 mg / ml) in 9,9 ml di soluzione salina isotonica sterile (diluizione 1: 100, 95 mcg / ml). Iniettare 0,1 mL della diluizione 1: 100 (9,5 mcg) intradermica e osservando un wheal orticaria circondata da una zona di eritema. Il test deve essere letto a 20 minuti. La procedura di prova scratch viene effettuata mettendo una goccia di una diluizione 1: 100 di Digibind sulla pelle e poi facendo un & frac14; zero pollici attraverso il calo con un ago sterile. Il sito scratch viene ispezionato a 20 minuti per un pomfo orticaria circondata da eritema. Se il test della pelle provoca una reazione sistemica, un laccio emostatico deve essere applicato al di sopra del sito di test e misure per il trattamento di anafilassi dovrebbe essere istituita. Inoltre la somministrazione di Digibind dovrebbe essere evitato a meno che il suo uso è assolutamente essenziale, nel qual caso il paziente deve essere pretrattato con corticosteroidi e difenidramina. Il medico deve essere preparato per il trattamento di anafilassi. Precauzioni Generale La terapia standard per intossicazione da digitale include il ritiro del farmaco e la correzione dei fattori che possono contribuire alla tossicità, quali disturbi elettrolitici, ipossia, disturbi acido-base, e agenti come catecolamine. Inoltre, il trattamento di aritmie può includere integratori giudizioso potassio, lidocaina, fenitoina, procainamide, e / o propranololo; trattamento di bradicardia sinusale o blocco atrioventricolare può comportare atropina o l'inserimento di pacemaker. Massive intossicazione da digitale può causare iperkaliemia; la somministrazione di integratori di potassio nella cornice di una massiccia intossicazione può essere pericolosa (vedi test di laboratorio). Dopo il trattamento con Digibind, la concentrazione sierica di potassio può scendere rapidamente 2 e deve essere monitorata frequentemente, soprattutto nei primi parecchie ore dopo Digibind è dato (vedi test di laboratorio). L'emivita di eliminazione in un quadro di insufficienza renale non è stato chiaramente definito. I pazienti con disfunzione renale sono stati trattati con successo con Digibind. 4 Non ci sono prove che suggeriscono il tempo-corso di effetto terapeutico è diverso in questi pazienti rispetto ai pazienti con funzione renale normale, ma l'escrezione del complesso frammento Fab digossina dal corpo è probabilmente in ritardo. Nei pazienti che sono funzionalmente anefrici, si potrebbe anticipare il fallimento per cancellare il complesso frammento-digossina Fab dal sangue mediante filtrazione glomerulare e l'escrezione renale. Sia il fallimento per eliminare il complesso frammento Fab digossina in caso di insufficienza renale grave può portare a reintoxication seguente rilascio di digossina di recente non legata nel sangue è incerto. Tali pazienti devono essere monitorati per un periodo prolungato per un eventuale ripetersi di tossicità da digitale. I pazienti con funzione cardiaca intrinseca poveri possono deteriorarsi dal ritiro della azione inotropa di digossina. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'inversione di effetto inotropo è relativamente graduale, che si verificano nel giro di ore. Quando necessario, un sostegno aggiuntivo può essere fornito mediante l'uso di inotropi per via endovenosa, come la dopamina o dobutamina, o vasodilatatori. Bisogna stare attenti a utilizzare catecolamine non aggravare digitalici disturbi del ritmo tossici. Chiaramente, altri tipi di glicosidi della digitale non devono essere utilizzati in questo contesto. Redigitalization deve essere rimandata, se possibile, fino a quando i frammenti Fab sono stati eliminati dal corpo, che può richiedere alcuni giorni. I pazienti con insufficienza renale possono richiedere una settimana o più. Test di laboratorio Digibind interferirà con le misurazioni digitalis immunodosaggio. 6 Così, la misura della concentrazione sierica digossina standard può essere clinicamente fuorviante fino il frammento Fab viene eliminato dal corpo. sierici di digossina o la concentrazione digitossina devono essere ottenuti prima della somministrazione di Digibind, se possibile. Queste misure possono essere difficili da interpretare, se redatto subito dopo l'ultima dose di digitale, almeno dal 6 a 8 ore sono necessarie per il raggiungimento dell'equilibrio di digossina tra il siero e tessuti. I pazienti devono essere attentamente monitorati, tra cui la temperatura, la pressione del sangue, elettrocardiogramma, e la concentrazione di potassio, durante e dopo la somministrazione di Digibind. La concentrazione totale di siero digossina può salire precipitosamente dopo somministrazione di Digibind, ma questo sarà quasi interamente legato al frammento Fab e quindi non in grado di reagire con i recettori nel corpo. Le concentrazioni di potassio devono essere seguite attentamente. Grave intossicazione da digitale può causare un aumento di pericolo di vita della concentrazione di potassio sierico spostando potassio dall'interno all'esterno della cellula. L'elevazione della concentrazione di potassio sierico può portare ad una maggiore escrezione renale di potassio. Così, questi pazienti possono avere iperkaliemia con un deficit totale del corpo di potassio. Quando l'effetto della digitale è invertita Digibind, potassio sposta indietro all'interno della cellula, con una conseguente diminuzione della concentrazione del potassio sierico. 4 ipokaliemia può così sviluppare rapidamente. Per questi motivi, la concentrazione del potassio sierico deve essere monitorato più volte, soprattutto durante le prime ore dopo Digibind è dato, e cautamente trattata quando necessario. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Non ci sono stati studi a lungo termine effettuati su animali per valutare il potenziale cancerogeno. Gravidanza studi sulla riproduzione Gravidanza Categoria C. animali non sono stati condotti con Digibind. Inoltre non è noto se Digibind può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza o che possono influenzare la capacità riproduttiva. Digibind deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se strettamente necessario. Le madri che allattano Non è noto se il farmaco venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere usata cautela quando Digibind viene somministrato a donne che allattano. uso pediatrico Digibind è stato utilizzato con successo nei bambini senza conseguenze avverse apparente. Come in tutte le altre circostanze, l'uso di questo farmaco nei bambini dovrebbe essere basata su un'attenta valutazione dei benefici del farmaco bilanciato rispetto al potenziale rischio. Usa Geriatric Dei 150 soggetti in uno studio in aperto di Digibind, 42% erano 65 e oltre, mentre il 21% erano 75 e oltre. In uno studio di sorveglianza post-marketing che ha arruolato 717 adulti, 84% erano 60 anni, e il 60% erano 70 e oltre. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani, e altre pratiche cliniche riferito non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Il rene espelle il complesso frammento-digossina Fab, e il rischio di rilascio di digossina con recidiva di tossicità è potenzialmente aumentata quando l'escrezione del complesso è rallentato da insufficienza renale. Tuttavia, la recidiva della tossicità è stato riportato solo il 2,8% dei pazienti nello studio di sorveglianza e il solo fattore associato alla ricorrenza di tossicità è inadeguatezza della dose iniziale & mdash; funzione non renale. Calcolo della dose è la stessa per i pazienti di tutte le età e per i pazienti con funzione renale normale e compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, può essere utile per monitorare la funzione renale e di osservare per un possibile ripetersi di tossicità. Reazioni avverse Le reazioni allergiche a Digibind sono stati segnalati raramente. I pazienti con una storia di allergia, in particolare agli antibiotici, sembrano essere particolarmente a rischio (vedi AVVERTENZE). In alcuni casi, una condizione di bassa gittata cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia avrebbero potuto essere aggravate dalla revoca degli effetti inotropi della digitale. L'ipokaliemia può verificarsi da ri-attivazione di (sodio, potassio) ATPasi (vedi test di laboratorio). I pazienti con fibrillazione atriale possono sviluppare una risposta ventricolare rapida dal prelievo degli effetti della digitale sul nodo atrioventricolare. 4 Digibind Dosaggio e somministrazione Linee guida generali Il dosaggio di Digibind varia a seconda della quantità di digossina (o digitossina) essere neutralizzato. La dose media durante la prova clinica era 10 flaconcini. Dosaggio per acuta L'ingestione di quantità sconosciuta Venti (20) fiale (760 mg) di Digibind è adeguato per trattare la maggior parte delle ingestioni di pericolo di vita in adulti e bambini. Tuttavia, nei bambini è importante per monitorare sovraccarico di volume. In generale, una grande dose di Digibind ha una più rapida insorgenza dell'effetto ma può aumentare la possibilità di una reazione febbrile. Il medico può prendere in considerazione la somministrazione di 10 fiale, osservando il paziente & rsquo; s risposta, e in seguito con ulteriori 10 fiale se clinicamente indicato. Dosaggio per tossicità durante la terapia cronica Per gli adulti, sei fiale (228 mg) di solito è sufficiente per invertire la maggior parte dei casi di tossicità. Questa dose può essere utilizzato in pazienti che sono in pericolo acuto o per i quali un digossina plasmatica o concentrazione di digitossina non è disponibile. Nei neonati e nei bambini piccoli (& le; 20 kg) un singolo flaconcino di solito dovrebbe essere sufficiente. I metodi per il calcolo della dose di Digibind necessaria per neutralizzare la quantità nota o stimata di digossina e digitossina nel corpo sono i seguenti (vedere la sezione CALCOLO DOSAGGIO). Nel determinare la dose per Digibind, devono essere considerate le seguenti linee guida: calcoli errati possono derivare da stime imprecise di quantità di digitalis ingerito o assorbito o da concentrazioni sieriche di digitalici nonsteady statali. misure digitale siero concentrazione imprecise sono una possibile fonte di errore. La maggior parte dei kit di analisi del siero di digossina sono progettati per misurare valori inferiori a 5 ng / mL. La diluizione dei campioni è necessaria per ottenere misure accurate superiore a 5 ng / mL. calcoli di dosaggio si basano su un volume di stato di distribuzione di circa 5 L / kg per digossina (0,5 L / kg per digitossina) per convertire la concentrazione sierica digitalis all'importo della digitale nel corpo. La conversione si basa sul principio che carico del corpo uguale concentrazione sierica farmaco stato stazionario moltiplicato per volume di distribuzione. Questi volumi sono medie di popolazione e variano ampiamente tra gli individui. Molti pazienti possono richiedere dosi più elevate per la completa neutralizzazione. Le dosi devono normalmente essere arrotondato al numero intero flacone. Se la tossicità non ha adeguatamente invertito dopo diverse ore o sembra ripresentarsi, potrebbe essere necessario ri-somministrazione di Digibind ad una dose guidata dal giudizio clinico. La mancata risposta al Digibind solleva la possibilità che il problema clinico non è causato da intossicazione da digitale. Se non vi è alcuna risposta ad una dose adeguata di Digibind, la diagnosi di tossicità da digitale dovrebbe essere interrogata. DOSAGGIO DI CALCOLO Acuta ingestione di quantità nota Ogni flaconcino di Digibind contiene 38 mg di purificati frammenti Fab-specific di digossina, che si legano a circa 0,5 mg di digossina (o digitossina). Così si può calcolare il numero totale di flaconcini richiesti dividendo il carico del corpo digitalici totale in mg di 0,5 mg / flacone (vedere formula 1). Per la tossicità da una ingestione acuta, carico totale del corpo in milligrammi sarà approssimativamente uguale alla quantità ingerita in milligrammi per capsule digossina e digitossina, o la quantità ingerita in milligrammi moltiplicato per 0,80 (per tenere conto di un assorbimento incompleto) per le tavolette digossina. La tabella 1 fornisce le stime di dosaggio in numero di fiale per adulti e bambini che hanno ingerito una singola grande dose di digossina e per i quali è noto il numero approssimativo di compresse o capsule. La dose di Digibind (in numero di fiale) rappresentata nella Tabella 1 può essere approssimato utilizzando la seguente formula: Formula 1: Dose (in ° in fiale) = * 0,25 mg compresse con 80% biodisponibilità o 0,2 mg Lanoxicaps & reg; Capsule con 100% di biodisponibilità. Elaborazioni su steady-state le concentrazioni sieriche di digossina La tabella 2 riporta le stime di dosaggio in numero di fiale per pazienti adulti per i quali è nota una concentrazione sierica digossina allo stato stazionario. La dose di Digibind (in numero di fiale) rappresentata nella Tabella 2 può essere approssimato utilizzando la seguente formula: Formula 2: Dose (in ° in fiale) = (Concentrazione di digossina nel siero in ng / mL) (peso in kg) Tabella 2. Adulti Dose Stima dei Digibind (in ° in fiale) da condizioni di regime Serum Digossina Concentrazione Siero Digossina Concentrazione (ng / mL) La tabella 3 fornisce stime di dosaggio in milligrammi per neonati e bambini piccoli in base alla stato stazionario concentrazioni sieriche di digossina. La dose di Digibind rappresentato nella tabella 3 può essere stimato moltiplicando la dose (in numero di fiale) calcolata dalla Formula 2 per la quantità di Digibind contenuta in una fiala (38 mg / flacone) (vedi Formula 3). Dal momento che i neonati ei bambini piccoli possono avere requisiti di dosaggio molto minore, si raccomanda che il 38-mg fiala essere ricostituito come diretto e amministrato con una siringa tubercolina. Per dosi molto piccole, una fiala ricostituita può essere diluita con 34 mL di soluzione isotonica salina sterile per ottenere una concentrazione di 1 mg / mL. Formula 3: Dose (in mg) = (Dose [a # di fiale]) (38 mg / flacone) Tabella 3. neonati e bambini dose Le stime di Digibind (in mg) da condizioni di regime Serum Digossina Concentrazione Siero Digossina Concentrazione (ng / mL) * Diluizione del flaconcino ricostituito a 1 mg / mL può essere desiderabile. Calcolo basato su condizioni di regime Digitossina Concentrazione La dose di Digibind tossicità digitossina può essere approssimato utilizzando la seguente formula: Formula 4: Dose (in ° in fiale) = (Concentrazione digitossina siero in ng / mL) (peso in kg) Se la dose basato su quantità ingerita differenzia sostanzialmente da quella calcolata dal digossina siero o concentrazione digitossina, può essere preferibile usare la dose più alta. AMMINISTRAZIONE Il contenuto di ogni flaconcino da utilizzare deve essere sciolto con 4 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, delicatamente miscelazione, per dare una chiara, incolore, soluzione circa isosmotic con una concentrazione proteica di 9,5 mg / ml. Il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, esso può essere conservato in frigorifero a 2 & deg; 8 & deg; C (36 & deg; a 46 & grado; F) per 4 ore. Il prodotto ricostituito può essere diluito con soluzione isotonica salina sterile ad un volume conveniente. I farmaci per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, ogni qualvolta la soluzione ed il contenitore lo consentono. Digibind, Digossina Immune Fab (di pecora), viene somministrato per via endovenosa in 30 minuti. Si raccomanda che essere infusa attraverso un filtro a membrana 0,22 micron per garantire l'assenza di particolato non disciolto viene somministrato. Se l'arresto cardiaco è imminente, può essere somministrato in bolo. Come viene fornito Digibind Fiale contenenti 38 mg di frammenti Fab-specific digossina liofilizzati purificati. Scatola da 1 (NDC 0173-0230-44). CONSERVAZIONE Mettete in frigo a 2 & deg; 8 & deg; C (36 & deg; a 46 & deg; F). fiale non ricostituiti possono essere conservati fino a 30 & deg; C (86 & deg; F) per un totale di 30 giorni. RIFERIMENTI Smith TW, Lloyd BL, Spicer N, Haber E. L'immunogenicità e la cinetica di distribuzione e l'eliminazione dei frammenti di IgG e Fab-specific digossina pecore nel coniglio e nel babbuino. Clin Exp Immunol. 1979; 36: 384-396. Smith TW, Haber E, Yeatman L, Butler VP Jr. Storno avanzata intossicazione da digossina con frammenti Fab di anticorpi specifici per digossina. N Engl J Med. 1976; 294: 797-800. Smith TW, Butler VP Jr, Haber E, Fozzard H, Marcus FI, Bremner WF, Schulman IC, Phillips A. Il trattamento di pericolo di vita intossicazione da digitale con frammenti di anticorpi Fab-specific digossina: L'esperienza in 26 casi. N Engl J Med. 1982; 307: 1357-1362. Wenger TL, Butler VP Jr, Haber E, Smith TW. Il trattamento di 63 pazienti gravemente digitale-tossici con frammenti di anticorpi specifici per digossina. J Am Coll Cardiol. 1985; 5: 118A-123A. Spiegel A, Marchlinski FE. 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